运动，一直以来都被认为是控制体重和预防肥胖相关心血管疾病最有效的手段之一，但其背后的具体分子机制目前仍知之甚少。另外，有的人在高强度运动后食欲会下降，有的人坚持运动但体重却变化不大，这些现象又是什么原因所导致的呢？美国斯坦福大学的Jonathan Z. Long教授与贝勒医学院徐勇教授团队在Nature上发表的最新研究An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity为这些问题的解答打开了新的思路。

首先，研究团队应用靶向和非靶向代谢组学的策略对小鼠和赛马在剧烈运动后的血浆化合物进行了全面分析。他们发现，无论对于小鼠或是赛马，最显著的“运动诱导化合物”均是N-乳酰基-苯丙氨酸（Lac-Phe），一种乳酸（lactate，剧烈运动的副产品，是造成肌肉燃烧感觉的原因）和苯丙氨酸（phenylalanine，一种必需氨基酸）的酰胺化共轭物。

为了进一步研究Lac-Phe如何影响小鼠的代谢和行为，研究者向饮食诱导的肥胖小鼠注射了超生理剂量的Lac-Phe，这些小鼠因此在12小时内减少了50%的食物摄入量，但其运动或能量消耗并未受到影响。在连续10天的Lac-Phe注射后，小鼠的累积的食物摄入量持续减少，体重显著降低（脂肪组织的减少更为明显），糖耐量明显改善。但是，Lac-Phe的代谢改善效应并不适用于非肥胖小鼠，也就是说，Lac-Phe可在不改变能量消耗的情况下，特异性抑制肥胖个体的能量摄入。

既往研究显示，胞质非特异性二肽酶2 (CNDP2) 是催化乳酸和苯丙氨酸合成Lac-Phe的关键酶【1】，且人类的CNDP2的基因多态性与体重指数显著相关【2】。因此研究人员猜想CNDP2或是运动诱导合成Lac-Phe，并改善机体代谢状态的关键。果然，敲除CNDP2基因后的小鼠，无论是在静坐状态还是运动后，循环中Lac-Phe水平均显著低于对照组，而进食量以及体重则显著高于对照组。所以，运动减重效果不佳，可能与个体CNDP2酶的缺乏相关；运动后饱腹感更强的人，可能是因为体内CNDP2酶的活性更高。有趣的是，在不运动的情况下，缺乏CNDP2酶并不会对小鼠的食量和体重产生太多影响，即CNDP2介导的Lac-Phe的产生是一个运动依赖的过程，只有在运动的情况下才能促进CNDP2合成Lac-Phe，使肥胖小鼠的体重减轻。

值得注意的是，运动对Lac-Phe合成的诱导效应在人类同样显著：来自人类运动队列的数据显示，与对照组相比，跑步运动显著增加了受试者血浆中Lac-Phe的水平。另外，不同的运动方式对Lac-Phe水平的影响也不尽相同：短跑冲刺产生的Lac-Phe最多，其次是抗阻力训练，耐力训练最低。这可能是剧烈运动后食欲降低更为明显的原因。

在过去的半个世纪里，糖尿病及心脑血管疾病等与肥胖相关的疾病的诊疗取得了巨大进展，而肥胖本身的治疗，由出于安全考虑而被撤回的药物构成研发进展的主旋律。包括GLP-1在内的新型减重药物在长期减重效果及安全性上亦存在一定的争议。规律运动，作为最为经典和古老的健康干预手段，已被证明可有效降低并控制体重。这项研究整合了代谢组学分析和功能研究，鉴定了介导运动代谢获益的关键分子，帮助我们理解运动背后可能的具体机制，为未来新型减重药物的研发提供了新的视角。另一方面，运动具有独立于减重以外的多种代谢获益，包括控制骨质疏松、调节自身免疫、缓解抑郁等，深入探讨运动代谢获益的分子机制，有望让无法得到充分锻炼的老年人或体弱者的“运动替代治疗”成为可能。

【参考文献】

1. Jansen, R. S. et al. N -lactoyl-amino acids are ubiquitous metabolites that originate from CNDP2 mediated reverse proteolysis of lactate and amino acids. Proc. Natl. Acad. Sci.  (2015) doi:10.1073/pnas.1424638112.

2. Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity 292 biology. Nature (2015) doi: 10.1038/nature14177