降胆固醇治疗后的ASCVD剩余风险

血脂管理是ASCVD二级预防中的重头戏，目前临床实践指南均明确推荐，对ASCVD患者以及ASCVD高风险人群，应启动他汀为基础必要时联合其它降胆固醇药物治疗，以期安全而大幅度地降低并长期维持低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平处于更低水平。

然而，一方面大量临床试验表明，即使在目前强化的ASCVD降胆固醇治疗方案仍然会存在着较高的心血管剩余风险，而剩余风险的来源除了LDL-C未达标，还有糖尿病、高甘油三酯血症、高Lp（a）血症及炎症反应状态等因素；另一方面,家族性高胆固醇血症及家族性高甘油三酯血症在临床上的治疗仍然是棘手的临床问题。

因此，临床仍然需要全新机制或靶点的降脂/调脂药物。实际上，目前针对脂质代谢调控的新靶点、新机制，或新的给药方式的基础及临床研究方兴未艾。ANGPTL3和ApoCIII就是近年来的研究热点之一[1-4]。

ANGPTL3抑制剂相关临床研究

     ANGPTL3单克隆抗体

2020年公布了ANGPTL3单克隆抗体的相关临床研究。ELIPSE HoFH是一项随机双盲安慰剂对照的3期临床研究，该研究入组了65例已经接受最大剂量降脂治疗的纯合子家族性高胆固醇血症的患者。结果发现ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab能使纯合子型家族性高胆固醇血症患者LDL-C进一步降低，组间差异达49%（图1）[6]。可见ANGPTL3单克隆抗体这种对LDL-C的降低作用是非LDL-C受体依赖的，这其中的机制还有待进一步探索。

图1. ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab在纯合子家族性高胆固醇血症患者中降低LDL-C水平

2021年ACC公布的ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab在严重的高甘油三酯血症（sHTG）患者中的II期随机对照临床研究也受到了人们的关注。该研究纳入了51例重度高甘油三脂血症的患者，正在接受饮食干预并最大程度地接受了降脂治疗，按照基因型分类分为家族性高乳糜微粒血症（FCS）有双等位基因功能缺失突变组、多因素乳糜微粒血症综合征（MCS）有已知的杂合功能丧失突变组，和无LPL途径突变的MCS。研究发现在除外纯合子突变的FCS之外的其它高甘油三酯血症患者，ANGPTL3单克隆抗体可降低TG幅度达60-80%（图2）。

图2. ANGPTL3单克隆抗体Evinacumab在家族性高乳糜微粒血症（FCS）、多因素乳糜微粒血症综合征（MCS）和无LPL途径突变的MCS三组患者中对TG的降低幅度

Vupanorsen是ANGPTL3的N-乙酰基半乳糖胺偶联反义药物，2020年公布了Vupanorsen在糖尿病、脂肪肝和高甘油三酯血症患者中的II期临床研究结果。研究纳入了105例空腹TG>1.7mmol/L，2型糖尿病和脂肪肝的患者，结果发现Vupanorsen降低TG最高达53％，ANGPTL3在各组中也明显下降（图3）[7]。

图3. ANGPTL3反义寡核苷酸Vupanorsen在糖尿病、脂肪肝和高甘油三酯血症患者中降低TG水平和ANGPTL3水平

2022年TRANSLATE-TIMI70研究发布，该研究纳入了在接受他汀治疗后仍然non-HDL≥100 mg/dl且TG在 150-500mg/dL的40岁以上患者，旨在研究存在心血管残余风险的患者中Vupanorsen的降脂效果。结果发现Vupanorsen降低non-HDL达22.0-27.7%，降低TG达41.3-56.8%（图4，5）[8]。

图4. ANGPTL3反义寡核苷酸Vupanorsen在接受他汀治疗后仍然non-HDL≥100 mg/dl且TG在 150-500mg/dL的40岁以上患者中降低Non-HDL-C的幅度。

图5. ANGPTL3反义寡核苷酸Vupanorsen在接受他汀治疗后仍然non-HDL≥100 mg/dl且TG在 150-500mg/dL的40岁以上患者中降低ANGPTL3、TG、LDL-C和ApoB的幅度。

    ApoCⅢ反义寡核苷酸

ApoCIII是LPL的另一抑制因子，2019年APPROACH研究发表，探索了ApoCIII的反义寡核苷酸Volanesorsen在家族性高乳糜微粒血症患者中的降脂作用，研究共纳入66例家族性高乳糜微粒血症的患者，平均TG为2209mg/dl。发现Volanesorsen降低TG达77%，TG绝对降幅达1712mg/dl（图6），但是存在血小板减少的副作用[9]。目前Volanesorsen已获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市，是全球首个也是唯一一个治疗家族性乳糜微粒血症的药物。

图6. ApoCIII反义寡核苷酸Volanesorsen在家族性高乳糜微粒血症患者中降低TG的幅度

继而，为了克服血小板减少这一副作用，以GalNAc技术增强了靶向递送的Olezarsen是升级版的ApoCIII特异性寡核苷酸。2022最新公布的研究结果中发现在ASCVD或ASCVD高风险TG为200-500mg/dl的人群中，Olezarsen能降低TG达60%，对non-HDL和ApoB也有一定程度下降（图7，8）[10]。

图7. ApoCIII特异性寡核苷酸Olezarsen在ASCVD或ASCVD高风险TG为200-500mg/dl的人群中降低TG的幅度

图8. ApoCIII特异性寡核苷酸Olezarsen在ASCVD或ASCVD高风险TG为200-500mg/dl的人群中对VLDL-C、non-HDL-C和ApoB水平的改变幅度

研究结论 

通过以上研究，我们发现ANGPTL3、ApoCIII是非常有潜力的调脂治疗新靶点，我们期待今后几年进一步更深入的机制研究以及以心血管事件为终点的随机对照研究的开展，期待无论在慢病领域还是罕见病领域ANGPTL3靶点、ApoCIII靶点都能有突破性的进展。

Reference：

1. Genest J. ANGPTL3: A Gene, a Protein, a New Target? Aye, There's the Rub! J Am Coll Cardiol. 2017;69(16):2064-6.

2. Aghasizadeh M, Zare-Feyzabadi R, Kazemi T, Avan A, Ferns GA, Esmaily H, et al. A haplotype of the ANGPTL3 gene is associated with CVD risk, diabetes mellitus, hypertension, obesity, metabolic syndrome, and dyslipidemia. Gene. 2021;782:145525.

3. Larsen LE, Stoekenbroek RM, Kastelein JJP, Holleboom AG. Moving Targets: Recent Advances in Lipid-Lowering Therapies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(3):349-59.

4. Gouni-Berthold I, Alexander VJ, Yang Q, Hurh E, Steinhagen-Thiessen E, Moriarty PM, et al. Efficacy and safety of volanesorsen in patients with multifactorial chylomicronaemia (COMPASS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(5):264-75.

5. Tikka A, Jauhiainen M. The role of ANGPTL3 in controlling lipoprotein metabolism. Endocrine. 2016;52(2):187-93.

6. Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P, et al. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):711-20.

7. Gaudet D, Karwatowska-Prokopczuk E, Baum SJ, Hurh E, Kingsbury J, Bartlett VJ, et al. Vupanorsen, an N-acetyl galactosamine-conjugated antisense drug to ANGPTL3 mRNA, lowers triglycerides and atherogenic lipoproteins in patients with diabetes, hepatic steatosis, and hypertriglyceridaemia. Eur Heart J. 2020;41(40):3936-45.

8. Bergmark BA, Marston NA, Bramson CR, Curto M, Ramos V, Jevne A, et al. Effect of Vupanorsen on Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in Statin-Treated Patients With Elevated Cholesterol: TRANSLATE-TIMI 70. Circulation. 2022;145(18):1377-86.

9. Witztum JL, Gaudet D, Freedman SD, Alexander VJ, Digenio A, Williams KR, et al. Volanesorsen and Triglyceride Levels in Familial Chylomicronemia Syndrome. N Engl J Med. 2019;381(6):531-42.

10. Tardif JC, Karwatowska-Prokopczuk E, Amour ES, Ballantyne CM, Shapiro MD, Moriarty PM, et al. Apolipoprotein C-III reduction in subjects with moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur Heart J. 2022;43(14):1401-12.

谢 坤

复旦大学附属华山医院

心内科 副主任医师 博士

中国老年医学学会高血压分会委员

中国高血压联盟理事会理事

CVIA杂志中青年编委

先后在美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院研修

李 勇

复旦大学附属华山医院

主任医师、教授、博士研究生导师

现任复旦大学医学院内科学教授；复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师；复旦大学博士研究生导师；复旦大学附属华山医院心内科副主任；华山医院心血管研究室主任；中国国家心血管病专家委员会委员、中国高血压联盟副主席、中华医学会心血管病分会高血压学组委员、中国医师协会高血压专业委员会常务委员、中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员、中国医师协会动脉粥样硬化工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员、上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长、

Fellow，European Society of Cardiology （FESC，欧洲心脏病学会专家成员）。