前言

当前，美国心脏病学会和美国心脏协会在降胆固醇指南上，建议对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥70 mg/dL的极高风险患者同时增加非他汀类药物降脂治疗，以优化他汀类药物治疗。这一建议部分是基于大型临床试验的结果，这些试验证明了这种方法的临床益处。

• 在接受中到强度他汀类药物（例如，辛伐他汀40-80 mg/d或阿托伐他汀80 mg/d）的冠心病患者中，大约50%-60%的患者的LDL-C水平低于70 mg/dL。在这些人中，大约30%的LDL-C水平在60-70 mg/dL。因此，他汀类药物治疗的低密度脂蛋白胆固醇水平接近70 mg/dL的患者是否从进一步的降脂治疗中获得增量益处是临床实践中经常遇到的问题。

• 原蛋白转换酶抑制剂枯草杆菌/前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂作为单一疗法或与他汀类药物一起使用时，可大幅降低LDL-C。PCSK9抑制剂的另一个作用是将脂蛋白（A）浓度降低20%-25%。脂蛋白（A）是一种低密度脂蛋白颗粒，其浓度主要由遗传因素决定。它被认为具有致动脉粥样硬化、促炎和促血栓形成的特性。流行病学和遗传学研究将脂蛋白（A）浓度与发生冠状动脉、外周动脉和脑血管疾病的风险联系起来。

• FOURIER（在高风险受试者中抑制PCSK9的进一步结果研究）和ODYSSEY结局（在使用alirocumab治疗期间评估急性冠脉综合征后的心血管结局）试验显示，服用他汀类PCSK9抑制剂的已确诊心血管疾病或急性冠脉综合征（ACS）患者的MACE风险降低，LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇或载脂蛋白B水平升高。对这些试验的二次分析表明，安慰剂组发生冠心病、外周动脉疾病、静脉血栓栓塞症的风险以及抑制PCSK9的风险的降低与脂蛋白（A）浓度有关。

• 在FOURIER和ODYSSEY结局试验中，大多数患者的LDL-C≥70 mg/dL。然而，一些人的LDL-C＜70 mg/dL或波动在70 mg/dL。在FOURIER研究中，基线LDL-C<70 mg/dL的患者与基线LDL-C≥70 mg/dL的患者获得类似的治疗益处，但这些类别中的脂蛋白（A）水平的相互作用尚未确定。

研究目的

在对ODYSSEY结局（使用alirocumab治疗期间急性冠脉综合征后的心血管结果评估）试验进行的一项特别分析中，作者评估了在LDL-C水平接近70 mg/dL的患者中，在优化他汀类治疗中加入原蛋白转换酶抑制剂枯草杆菌/前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂alirocumab的益处。根据当下对应的脂蛋白（A）水平评价疗效。

研究方法

在接受优化他汀类药物治疗的18,924名最近出现急性冠脉综合征的患者中，ODYSSEY对alirocumab和安慰剂进行了比较。在4,351名患者（23.0%）中，筛查或随机选择的LDL-C<70 mg/dL（中位数69.4 mg/dL，四分位数范围：64.3-74.0 mg/dL），在14,573名患者（77.0%）中，两项测定均为≥70 mg/dL（中位数94.0 mg/dL，四分位数范围：83.2-111.0 mg/dL）。

研究结果

在较低的LDL-C亚组中，基线脂蛋白（A）＞或≤中位数（13.7 mg/dL）的安慰剂治疗患者的MACE发生率分别为每100人年4.2和3.1。相应的调整后治疗风险比分别为0.68（95%可信区间：0.52-0.9）和1.11（95%可信区间：0.83-1.49），治疗-脂蛋白（A）对MACE有交互作用（P交互作用=0.017）。

在较高的LDL-C亚组中，脂蛋白（A）>13.7 mg/dL或≤13.7 mg/dL的安慰剂治疗患者的MACE发生率分别每100人年4.7和3.8；相应的调整治疗风险比分别为0.82（95%CI：0.72-0.92）和0.89（95%CI：0.75-1.06），P交互作用=0.43。

研究结论

在最近出现急性冠脉综合征、LDL-C接近70 mg/dL的优化他汀类药物治疗的患者中，只有在脂蛋白（A）浓度至少轻度升高的情况下，PCSK9抑制剂类药物才能带来额外的临床益处。（奥德赛结果：在使用alirocumab治疗期间对急性冠脉综合征后心血管结果的评估；NCT01663402）

[参考文献]

Schwartz GG, Szarek M, Bittner VA, et al. Lipoprotein（a） and Benefit of PCSK9 Inhibition in Patients With Nominally Controlled LDL Cholesterol.J Am Coll Cardiol. 2021;78（5）:421-433. doi:10.1016/j.jacc.2021.04.102