心血管疾病的发展过程受代谢因素的影响，其中糖脂代谢紊乱是多重代谢紊乱的核心。深入探究代谢紊乱及相关心血管疾病的发病机制、寻找其有效干预靶点和治疗手段已成为我国医疗健康事业的重要任务。华中科技大学同济医学院附属协和医院黄恺教授团队联合华中科技大学、北京大学的研究人员，自2004年起，以代谢异常及相关心血管疾病为主要研究对象，发现了多个重要调控分子，不仅提示代谢异常人群需重视心血管疾病的预防和治疗，也为未来精准化治疗提供了新靶点。
□华中科技大学同济医学院附属协和医院 黄恺 杨柳 王紫
代谢异常疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病和肥胖、高脂血症等，是我国心血管疾病发病率居高不下的主要原因。从这些疾病入手，应该可以找到减少或避免心血管疾病的治疗靶点。围绕这一研究思路，我们团队展开了一系列研究。
非酒精性脂肪性肝病或有新的干预靶点
NAFLD是因脂质在肝脏大量沉积所导致的一类肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等。肝脏脂质沉积是脂质来源（吸收、生成）与消耗（氧化、转出）失衡的结果。既往有关NAFLD发病的研究,主要集中在脂质来源领域，对脂质氧化消耗的认识不足。项目组发现，对1型多聚ADP核糖合成酶（PARP1）进行干预,可有效抑制NAFLD发病及进展。
肥胖人群是脂肪肝的好发人群。我们发现脂肪细胞中Hsp20（热休克蛋白20）可促进细胞内PPARγ泛素化，进而导致脂肪组织内脂肪分解减少以及外周血甘油三酯水平增加，加速肝脏脂肪沉积。这提示，抑制外周脂肪组织中Hsp20的活性,有望成为治疗肝脏脂肪沉积和肥胖的潜在靶点。
氧化应激是推动NAFLD发生发展的关键因素，但机制不清。我们发现,肝细胞内PARP1激活后，可促进肝细胞死亡、加重肝脏损伤。使用FXR（法尼醇X受体）激动剂及PARP1抑制剂,均显著抑制氧化应激并逆转肝脏损害,提示FXR/PARP1是非常有希望的抗肝脏氧化应激新靶点。另外，EZH2（多梳蛋白抑制复合物2的一个催化亚基）异常激活,在非酒精性脂肪性肝炎发病中起着关键作用，并推动了NAFLD全病程进展。我们发现了一种EZH2新的激活途径，为将来研发相关治疗方法提供了新的靶点。
调节进食和肥胖重要跨膜蛋白被锁定
G蛋白偶联受体mGluR5在进食调控和肝脏脂肪沉积方面具有重要作用。我们发现，mGluR二聚体接触面跨膜α螺旋的结构变化对调节受体的激活有关键作用。同时，在对模式动物（线虫）进食行为调控的研究中意外发现,在进食调控中起主导作用的味觉受体类似物LITE-1是一种新型感光受体，它通过吸收紫外线可改变自身的空间构象，进而发挥一系列的生理学功能。
GABA（γ氨基丁酸）受体信号通路对高脂饮食导致的肥胖和胰岛素抵抗具有保护作用，但是具体分子机制不明确。我们发现，G蛋白偶联受体GBB-1受体在受到神经递质GABA的刺激后，可参与模式动物脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老的调控。基于以上研究，团队参与开发了一类GABAB受体负向变构调节剂，具有很好的临床转化价值。此外，研究还发现，脑-肠轴交流在脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老中的调节具有重要作用。
OSM-9（一种瞬时受体电位离子通道）是温度感受和体温调节的重要离子通道。我们的研究显示，氧化应激可通过调控多条信号通路，调控OSM-9的结构和功能，影响模式动物对温度的感知和体温的调节。另外，为解决低表达量膜蛋白无法用常规方法进行检测的问题，我们发明了单细胞化学蛋白质组学联合活性探针标记技术，填补了鉴定细胞膜上低表达膜蛋白的技术空白。
防控动脉粥样硬化减轻炎症反应是关键
炎症反应是动脉粥样硬化最重要的推手，而巨噬细胞激活在动脉粥样硬化发病中起着核心作用。我们发现，长链非编码RNA（lncRNA）Mirt2通过与TRAF6相互作用，调控巨噬细胞在促炎M1与抑炎M2极化之间转换，提示它是动脉粥样硬化中巨噬细胞激活和炎症反应发生的重要靶点。另外，IL33（白介素33）在动脉粥样硬化和血管炎症的发病过程中起着重要作用，我们的研究揭示了IL33促进炎症发生的具体路径。
内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化发病的始动环节。WP小体是血管内皮细胞特有的分泌囊泡，储存有多种凝血和炎症相关因子，参与了内皮细胞多种功能调节。机械牵拉通过激活VEGF-R2信号通路，可促进内皮细胞分泌WP小体与小体中VWF（血管性血友病因子）和IL-8因子释放，引起血管炎症发生和血栓形成。同时，Gab1（生长因子受体结合蛋白2相关衔接分子1）在动脉粥样硬化和血管内皮炎症中发挥重要作用。
揭示糖尿病病因为多部指南提供重要依据
项目组对吸烟和糖尿病发生风险进行了系统性评价，证实主动与被动吸烟显著增加糖尿病的发生风险。同时，随着戒烟时间延长，糖尿病发生风险显著降低。本团队发表的文章被美国心脏病学院/美国心脏学会发布的《2019ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》作为一级证据所引用,被欧洲心脏病学会发布的《2016欧洲心血管疾病预防临床实践指南》和日本糖尿病协会发布的《2019日本糖尿病临床实践指南》作为重点证据所引用。
随着社会经济发展，我国糖尿病发病人数迅猛增加。经多年研究，我们提出营养水平快速提升所导致的成年期追赶生长是我国2型糖尿病急剧攀升的关键因素理念。在这些发现的基础上，项目组成员作为主要作者撰写了《中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性心脑血管疾病分级预防指南（2016）》《ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）患者逆转斑块他汀治疗专家共识》《中国成人肥胖症防治专家共识（2011）》。
这一系列研究共产出20篇代表性论文，总影响因子303.552，单篇最高他引182次，总共正面引用900余次。基于这些研究，团队研发了新型PARP抑制剂和GABAB受体负向变构调节剂等多种药物用于转化医学研究，未来有望用于临床，显著减少相关疾病的社会经济负担，具有较大的社会效益和经济价值。
□华中科技大学同济医学院附属协和医院 黄恺 杨柳 王紫
代谢异常疾病，包括非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病和肥胖、高脂血症等，是我国心血管疾病发病率居高不下的主要原因。从这些疾病入手，应该可以找到减少或避免心血管疾病的治疗靶点。围绕这一研究思路，我们团队展开了一系列研究。
非酒精性脂肪性肝病或有新的干预靶点
NAFLD是因脂质在肝脏大量沉积所导致的一类肝脏疾病，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌等。肝脏脂质沉积是脂质来源（吸收、生成）与消耗（氧化、转出）失衡的结果。既往有关NAFLD发病的研究,主要集中在脂质来源领域，对脂质氧化消耗的认识不足。项目组发现，对1型多聚ADP核糖合成酶（PARP1）进行干预,可有效抑制NAFLD发病及进展。
肥胖人群是脂肪肝的好发人群。我们发现脂肪细胞中Hsp20（热休克蛋白20）可促进细胞内PPARγ泛素化，进而导致脂肪组织内脂肪分解减少以及外周血甘油三酯水平增加，加速肝脏脂肪沉积。这提示，抑制外周脂肪组织中Hsp20的活性,有望成为治疗肝脏脂肪沉积和肥胖的潜在靶点。
氧化应激是推动NAFLD发生发展的关键因素，但机制不清。我们发现,肝细胞内PARP1激活后，可促进肝细胞死亡、加重肝脏损伤。使用FXR（法尼醇X受体）激动剂及PARP1抑制剂,均显著抑制氧化应激并逆转肝脏损害,提示FXR/PARP1是非常有希望的抗肝脏氧化应激新靶点。另外，EZH2（多梳蛋白抑制复合物2的一个催化亚基）异常激活,在非酒精性脂肪性肝炎发病中起着关键作用，并推动了NAFLD全病程进展。我们发现了一种EZH2新的激活途径，为将来研发相关治疗方法提供了新的靶点。
调节进食和肥胖重要跨膜蛋白被锁定
G蛋白偶联受体mGluR5在进食调控和肝脏脂肪沉积方面具有重要作用。我们发现，mGluR二聚体接触面跨膜α螺旋的结构变化对调节受体的激活有关键作用。同时，在对模式动物（线虫）进食行为调控的研究中意外发现,在进食调控中起主导作用的味觉受体类似物LITE-1是一种新型感光受体，它通过吸收紫外线可改变自身的空间构象，进而发挥一系列的生理学功能。
GABA（γ氨基丁酸）受体信号通路对高脂饮食导致的肥胖和胰岛素抵抗具有保护作用，但是具体分子机制不明确。我们发现，G蛋白偶联受体GBB-1受体在受到神经递质GABA的刺激后，可参与模式动物脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老的调控。基于以上研究，团队参与开发了一类GABAB受体负向变构调节剂，具有很好的临床转化价值。此外，研究还发现，脑-肠轴交流在脂肪沉积、自身免疫、发育和衰老中的调节具有重要作用。
OSM-9（一种瞬时受体电位离子通道）是温度感受和体温调节的重要离子通道。我们的研究显示，氧化应激可通过调控多条信号通路，调控OSM-9的结构和功能，影响模式动物对温度的感知和体温的调节。另外，为解决低表达量膜蛋白无法用常规方法进行检测的问题，我们发明了单细胞化学蛋白质组学联合活性探针标记技术，填补了鉴定细胞膜上低表达膜蛋白的技术空白。
防控动脉粥样硬化减轻炎症反应是关键
炎症反应是动脉粥样硬化最重要的推手，而巨噬细胞激活在动脉粥样硬化发病中起着核心作用。我们发现，长链非编码RNA（lncRNA）Mirt2通过与TRAF6相互作用，调控巨噬细胞在促炎M1与抑炎M2极化之间转换，提示它是动脉粥样硬化中巨噬细胞激活和炎症反应发生的重要靶点。另外，IL33（白介素33）在动脉粥样硬化和血管炎症的发病过程中起着重要作用，我们的研究揭示了IL33促进炎症发生的具体路径。
内皮细胞功能受损是动脉粥样硬化发病的始动环节。WP小体是血管内皮细胞特有的分泌囊泡，储存有多种凝血和炎症相关因子，参与了内皮细胞多种功能调节。机械牵拉通过激活VEGF-R2信号通路，可促进内皮细胞分泌WP小体与小体中VWF（血管性血友病因子）和IL-8因子释放，引起血管炎症发生和血栓形成。同时，Gab1（生长因子受体结合蛋白2相关衔接分子1）在动脉粥样硬化和血管内皮炎症中发挥重要作用。
揭示糖尿病病因为多部指南提供重要依据
项目组对吸烟和糖尿病发生风险进行了系统性评价，证实主动与被动吸烟显著增加糖尿病的发生风险。同时，随着戒烟时间延长，糖尿病发生风险显著降低。本团队发表的文章被美国心脏病学院/美国心脏学会发布的《2019ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》作为一级证据所引用,被欧洲心脏病学会发布的《2016欧洲心血管疾病预防临床实践指南》和日本糖尿病协会发布的《2019日本糖尿病临床实践指南》作为重点证据所引用。
随着社会经济发展，我国糖尿病发病人数迅猛增加。经多年研究，我们提出营养水平快速提升所导致的成年期追赶生长是我国2型糖尿病急剧攀升的关键因素理念。在这些发现的基础上，项目组成员作为主要作者撰写了《中国成人2型糖尿病患者动脉粥样硬化性心脑血管疾病分级预防指南（2016）》《ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）患者逆转斑块他汀治疗专家共识》《中国成人肥胖症防治专家共识（2011）》。
这一系列研究共产出20篇代表性论文，总影响因子303.552，单篇最高他引182次，总共正面引用900余次。基于这些研究，团队研发了新型PARP抑制剂和GABAB受体负向变构调节剂等多种药物用于转化医学研究，未来有望用于临床，显著减少相关疾病的社会经济负担，具有较大的社会效益和经济价值。
